Бензенацетонитрилы. К бензенацетонитрилам относится диклазурил – химический кокцидиостатик, обладающий наивысшей противококцидиозной активностью. Механизм его действия окончательно не выяснен. Действует на ранние эндогенные стадии развития кокцидий . Эффективен против очень широкого спектра простейших у различных видов животных. Нетоксичен.
Триазинтрионы. К триазинтрионам относится толтразурил – химический кокцидиостатик, применяемый. главным образом, для лечения кокцидиоза у птицы и свиней. Действует на внутриклеточные стадии развития кокцидий. Обладает широким спектром действия. Малотоксичен.
Сульфаниламиды и этопабат. К этой группе относят сульфахлорпиразин, сульфадиметоксин, сульфаметазин, сульфахиноксалин (сульфаниламиды) и этопабат (производное бензойной кислоты). Механизм их действия основан на конкурентном антагонизме с пара-аминобензойной кислотой, которая необходима кокцидиям для синтеза фолиевой кислоты. Эффективность действия сульфаниламидов резко увеличивается при их сочетании с ингибитором дигидрофолатредуктазы – триметопримом. Наиболее чувствительны к ним поздние вегетативные стадии развития кокцидий. Поэтому препараты этой группы не препятствуют выработке иммунитета к кокцидиям. В тоже время, к сульфаниламидам довольно легко вырабатывается устойчивость.
Аналоги тиамина. К ним относится ампролиум. Поскольку ампролиум структурно напоминает тиамин, он вызывает у кокцидий дефицит этого витамина. Коэффициент безопасности ампролиума равен примерно 8:1. При передозировке он способен вызывать В1-гиповитаминоз у животных. Ампролиум не эффективен или имеет слабую эффективность против некоторых видов кокцидий.
Ионофорные антибиотики являются продуктами Streptomyces spp. и Actinomadura spp. К этой группе относятся монензин, ласалоцид, салиномицин, наразин, мадурамицин, семдурамицин. Ионофоры образуют с ионами натрия, калия, магния и кальция липофильные комплексы, легко проникающие через клеточные мембраны. Вследствие этого внутрь клетки проникают ионы хлора, вода. Происходит набухание клеток, нарушаются функции митохондрий у кокцидий. У животных ионофорные антибиотики способны вызывать нарушение обмена электролитов при введении в субтоксических или токсических дозах, а также при использовании животным, для которых они особенно токсичны (лошади).
Ионофоры воздействуют на ранние внеклеточные и внутриклеточные стадии кокцидий. В настоящее время, вследствие массового применения, широко распространены устойчивые к ионофором штаммы кокцидий, причем устойчивость развивается ко всем представителям данной группы препаратов.
Антибиотики, относящиеся к этой группе, также эффективны против аэробных и анаэробных грамположительных бактерий, таких как Lactobacillus spp., Clostridium perfringens, Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Streptococcus bovis, Acholeplasma spp., Mycoplasma spp. Подавление грамположительных бактерий в желудочно-кишечном тракте уменьшает потребление ими питательных веществ, которые достаются хозяину, а не паразиту или комменсалу, а также профилактирует некротический энтерит, вызываемый Clostridium perfringens. Это, как считают, является причиной того, что применение ионофоров в умеренных дозах до некоторой степени увеличивает суточные привесы и оплату корма.
Карбанилиды. Никарбазин влияет на энергетический обмен через трансгидрогеназу и АТФ. Этот препарат опасен тем, что способствует развитию теплового стресса у птиц.
Хинолоны (буквинолат, декоквинат, неквинат) действуют на спорозоиты, блокируя перенос электронов в митохондриях паразитов. Блокируют синтез ДНК путем ингибирования ДНК-гиразы. Это малотоксичные препараты, к которым, однако, довольно быстро вырабатывается устойчивость.
Производные гуанидина. Робенидин предотвращает формирование зрелых шизонтов, действует как кокцидиостатически, так и кокцидиоцидно. К робенидину у кокцидий довольно быстро вырабатывается устойчивость.
Методы применения
Основным методом применения кокцидиостатиков является профилактический метод, когда препарат или смесь препаратов вводится в организм животных, не имеющих клинических признаков кокцидиоза. Кокцидиостатики применяют профилактически животным определенных видов (в основном – птице), определенного возраста (в основном – молодняку), определенного способа содержания (в основном – группового, напольного). Вынужденное применение кокцидиостатиков с лечебной целью менее эффективно, чем профилактическое применение.
Кокцидиостатики применяют обычно групповым методом с кормом или водой. Продолжительность применения зависит от паразитологической ситуации, вида животных, применяемого препарата и используемых доз. Низкие дозы кокцидиостатиков применяют более продолжительное время, чем высокие, часто пожизненно. От вида препарата и доз зависит выработка иммунитета к кокцидиям у животных. Высокоэффективные препараты в высоких дозах полностью подавляют развитие кокцидий в организме животных и, как следствие, - препятствуют выработке естественного иммунитета к кокцидиозу, поскольку резко уменьшают контакт с кокцидиозными антигенами. Для бройлеров такая проблема не актуальна из-за непродолжительного периода их жизни, а для других животных более обоснованным является или дозированное применение препаратов, не препятствующих выработке иммунитета, или/и использование вакцин против кокцидиоза.
Поскольку у кокцидий постепенно вырабатывается устойчивость (резистентность) к кокцидиостатикам, необходима периодическая замена препаратов. Обычно такую замену осуществляют с помощью "челночных" программа, когда последовательно на одном поголовье применяют более одного кокцидиостатика, а также в "ротационных" программах путем периодической замены 1 раз в 4-6-12 месяцев. В челночных программах смена кокцидиостатика происходит при плановой смене комбикорма.
У бройлеров за 3-7 дней перед убоем обычно прекращают давать кокцидиостатик. Это объясняется необходимостью снизить концентрацию препарата в мясе до минимального допустимого уровня (МДУ).
Эффективность
Эффективность большинства современных кокцидиостатиков достаточна для предотвращения клинически выраженного кокцидиоза у животных. В рисунке 1 приведены средние терапевтические концентрации кокцидиостатиков для птицы. Из этих данных видно, что наибольшей антикокцидиозной эффективностью обладают диклазурил (диакокс), галофугинон и мадурамицин. Однако галофугинон и мадурамицин довольно токсичны, галофугинон опасен при тепловом стрессе, а к мадурамицину резистентны многие изоляты кокцидий. Эффективность других препаратов гораздо ниже. Их изоэффективные дозы (концентрации) превышают эффективную профилактическую концентрацию в корме диклазурила в 20-100 раз. То есть для достижения такого же профилактического или лечебного эффекта, что и у диклазурила (диакокса), необходимо в 20-100 раз больше другого препарата.
В последнее время в птицеводстве, в связи с массовым и долговременным применением кокцидиостатиков, имеют место многочисленные случаи отсутствия эффективности вследствие развития резистентности к кокцидиостатикам у кокцидий. В 90-х годах прошлого столетия стали появляться сообщения о резистентности кокцидий к ионофорам. В 1994 году исследования показали, что ионофоры фактически стали менее эффективны, чем другие, более старые препараты. В порядке убывания резистентности, т.е. повышения эффективности, препараты этой группы располагались следующим образом: монензин, наразин, салиномицин, мадурамицин, ласалоцид [1]. В другом исследовании множественная устойчивость к ионофорам имела место у десяти изолятор кокцидий из одиннадцати, а между мадурамицином, монензином и салиномицином наблюдалась перекрестная резистентность [2]. По всей видимости, ростостимулирующие свойства ионофоров также должны постепенно уменьшаться, поскольку они связаны, как полагают, с угнетающим действием на грамположительную микрофлору кишечника животных - хозяев, а резистентность к антибиотикам у микробов развивается даже быстрее, чем у простейших. Вполне вероятно, что в ближайшем будущем ионофорные антибиотики будут применяться в птицеводстве лишь в ограниченном масштабе.
Следует учитывать, что не все кокцидиостатики обладают эффективностью против всех видов кокцидий. К препаратам, эффективным против всех видов кокцидий, относится диклазурил (диакокс) [3].
Токсичность и отрицательное действие
Современные кокцидиостатики в рекомендованных дозах или концентрациях, как правило, малотоксичны. Вместе с тем у некоторых препаратов очень маленький индекс безопасности. Другие же препараты, например диклазурил, практически совсем не токсичны (табл. 3).
Случаи отравления имеют место при использовании кокцидиостатиков у животных, которым они не рекомендованы, при завышении дозы или концентрации, а также при применении их для слабых и истощенных животных. В настоящее время большинство сообщений об отрицательном действии кокцидиостатиков приходится на долю ионофорных антибиотиков.
Ионофорные антибиотики. Имеются многочисленные сообщения о токсическом действии ионофорных антибиотиков на млекопитающих и, особенно, на птиц [4,5]. Механизм их токсического действия связан, главным образом, с нарушением функционирования сердечной и скелетной мускулатуры вследствие нарушения обмена кальция и натрия. Отношение терапевтической дозы к ЛД50 составляет всего 2-3. Даже незначительное превышение терапевтической дозы или концентрации в корме приводит к отрицательным последствиям: снижается среднесуточный привес, появляется анорексия (потеря аппетита). В более высоких дозах они вызывают мышечную слабость, нарушение координации движений, сонливость, депрессию, диарею, снижение яйценоскости. Случаи интоксикации ионофорами описаны практически у всех видов животных, но наиболее чувствительные животные – лошади и другие непарнокопытные, а также индюки и кошки. На вскрытии и гистологически обнаруживаются признаки миокардиодистрофии, мышечного некроза, расширение желудочков сердца, истощение, асцит. В случае прекращения поступления ионофорных кокцидиостатиков в организм, довольно быстро наступает исчезновение клинических признаков и восстановление продуктивности.
Неионофорные кокцидиостатики. Галофугинон обнаружил способность понижать прочность кожи у птиц из-за нарушения синтеза коллагена. Он особенно токсичен для гусей, уток и рыб. Робенидин и галофугинон проявили эмбриотоксическое действие у кур. Галофугинон способен вызывать повышение температуры тела у птиц. Никарбазин токсичен для несушек, особенно для несущих пигментированные яйца, а также опасен при тепловом стрессе [6].
Влияние на здоровье людей. Как и любые другие ксенобиотики (чужеродные вещества), кокцидиостатики способны оказывать отрицательное действие на здоровье людей. В организм человека кокцидиостатики могут попадать непосредственно, например, в процессе изготовления комбикорма с кокцидиостатиком, а также через животноводческую продукцию. При непосредственном контакте с ионофорам отмечены случаи раздражающего влияния на кожу, а также аллергические реакции. Раздражающее действие на кожу и слизистую оболочку глаз также отмечено для аэрозолей ампролиума, метилхлорпиндола, робенидина и галофугинона. При работе с кокцидиостатиками необходимо придерживаться обычных методов безопасности – использовать защитную одежду, перчатки, респираторы.
Все кокцидиостатики всасываются в желудочно-кишечном тракте животных и попадают в съедобные органы и ткани. Для большинства кокцидиостатиков установлены периоды ожидания (каренции), в течение которых мясопродукты, молоко, яйца непригодны в пищу человека. При плановом применении кокцидиостатиков их изымают из корма за несколько дней перед убоем. Эти сроки различны для различных веществ и видов животных. Для некоторых из них, вследствие малой токсичности и незначительного содержания в животноводческой продукции, сроки ожидания не установлены (диакокс).
Влияние на окружающую среду. Остатки кокцидиостатиков, как и других химиотерапевтических средств, с пометом, мочой, остатками кормов, попадают в окружающую среду, главным образом в навозохранилища. Там происходит их биодеградация. Например, монензин биодеградирует в помете птиц в течение около 30 суток, ампролиум – в течение 80 суток. В анаэробных условиях биодеградация кокцидиостатиков протекает медленнее, чем в аэробных.
Кокцидиостатики, в частности ионофоры, влияют на микробный состав помета. Это может приводить к изменению его свойств. Так монензин на 20% уменьшает производительности установок по производству биогаза из навоза за счет угнетения грамположительной микрофлоры помета.
Некоторые кокцидиостатики могут причинять вред макроорганизмам. Например галофугинон, как упоминалось выше, токсичен для рыб в концентрации выше 0,7 частей на миллион.
Выводы
1. Кокцидиостатики в обозримом будущем останутся основным средством для профилактики и лечения кокцидиоза животных, особенно птиц.
2. Современные кокцидиостатики позволяют полностью профилактировать кокцидиоз у животных при условии соблюдения регламента применения, спектра действия и учета возможной резистентности кокцидий к кокцидиостатикам.
3. Следует соблюдать осторожность и не превышать профилактических (терапевтических) концентраций для препаратов, обладающих невысоким коэффициентом безопасности (ионофорные антибиотики, галофугинон, никарбазин).
4. В настоящее время наибольшей антикокцидиозной активностью и наименьшей токсичностью обладает кокцидиостатик из группы бензенацетонитрилов – диклазурил (диакокс).
5. Диакокс можно применять в любых противококцидиозных программах в сочетании с любыми другими кокцидиостатиками, медикаментами и кормовыми добавками.
Литература
1. Peeters J. E., Derijcke J., Verlinden R. et al. Sensitivity of avian Eimeria spp. to seven chemical and five ionophore anticoccidials in five Belgian integrated broiler operations.- Avian Diseases.- 1994.- 38.- p. 483-493.
2. Stephan B., Rommel M., Daugschies A. et al. Studies of resistance to anticoccidials in Eimeria field isolates and pure Eimeria strains.- Veterinary Parasitology.- 1997.- 69.- p. 19-29.
3. Conway D. P., Mathis G. F., Johnson J. et al. Efficacy of Diclazuril in Comparison with Chemical and Ionophorous Anticoccidials Against Eimeria spp. in Broiler Chickens in Floor Pens.- Poultry Science.- 2001.- 80.- p. 426–430.
4. Howell J., Hansson J., Onderka D. et al. Monensin toxicity inchickens.- Avian Diseases.- 1980.-24.- p.1050-1053.
5. Dowling L. Ionophore toxicity in chickens: a review of pathology and diagnosis.- Avian Pathology.- 1992.- 21.- 355-368.
6. Long P. L. The Biology of the Coccidia.- N.Y..-1982 .
